מחקר חדש מלמד שניתן לנבא את יעילותו של הטיפול התרופתי נגד דיכאון לפי הפעילות המטבולית במוח. בעידן שבו רק 40% מנוטלי הפרוזאק ודומיו מגיבים לתרופות אלה, נודעת לממצא זה חשיבות מכרעת.


לאבחון של דיכאון קליני נדרשים מספר תסמינים, הכוללים הרגשת ריקנות, חוסר תקווה, פסימיות, מחשבות אובדניות, חוסר שינה, שינויים בהרגלי האכילה וכאבים ומיחושים במספר מקומות בגוף. הסיבות להתפרצות המחלה, שנגרמת כנראה כתוצאה משילוב של גורמים גנטיים, ביוכימיים (שינויים ברמות הסרוטונין והדופאמין), סביבתיים (תאונות, מלחמות, פעולות טרור) ופסיכולוגיים (שימוש בסמים, מערכות יחסים לא בריאות עם בני משפחה ו/או עם בני זוג), אינן ידועות. יש סוגים נבדלים של דיכאון (לדוגמה, דיכאון לאחר לידה), ומשך המחלה וחומרתה שונים מאדם לאדם.

ניסויים התנהגותיים מראים, כי חולים הסובלים מדיכאון קליני (Major Depressive Disorder) מגיבים אחרת למידע רגשי שלילי. למשל: חולי דיכאון נוטים להטות יותר קשב לפרצופים עצובים, להגיב אליהם במהירות רבה יותר ולזכור אותם יותר מאשר אל פרצופים ניטרליים או שמחים.

מסריקות מוח אנטומיות עולה, כי האמיגדלה במוחותיהם של חולים הסובלים מדיכאון גדולה יותר. יתרה מכך: סריקות מוח תפקודיות מלמדות, כי תגובתם של חולים אלה לגירויים בעלי מטען רגשי שלילי מלווה בעלייה בפעילות העצבית במערכת הלימבית, בעיקר באמיגדלה. לעומת זאת חלה אצלם ירידה בפעילות העצבית בתגובה לגירויים רגשיים חיוביים. עיבוד אינפורמציה בקליפת המוח כרוך לא רק בזיהוי (מילים, פרצופים) המעובד במערכת הראייה, אלא גם בתגובה רגשית, המעובדת במערכת הלימבית (האמיגדלה, האינסולה וקליפת המוח האורביטו-פרונטלית) ובבקרת תגובה המעובדת בקליפת המוח המצחית, הכוללת את ה-Anterior Cingulate Cortex.

אך האם תגובותיהם החריגות של הסובלים מדיכאון והשינויים האנטומיים הנצפים במוחותיהם הם הסיבה למחלה או שמא תוצאתה? כיוון ששיטות הדימות מודדות את המִתאם בין ההתנהגות ובין הפעילות העצבית, לא ניתן להסיק מכך על הסיבתיות.

בשנים האחרונות מבקשים פסיכיאטרים להפוך את סריקת מוחותיהם של חולים הסובלים מדיכאון לבדיקה שגרתית, במטרה לנבא את הצלחתו של הטיפול התרופתי. למרות מגוון התרופות המוצעות כיום בשוק, חולפים לעתים חודשים עד שלחולה נמצא הכדור המתאים (או שילוב הכדורים המוצלח) במינון המתאים. בשנת 2012 סבלו מדיכאון קליני כ-16 מיליון אמריקאים בני 18 ומעלה, שהיו כ-7% מהאוכלוסייה. הטיפול המקובל בדיכאון הוא טיפול תרופתי, טיפול פסיכולוגי, או טיפול משולב. לתרופות בנות זמננו ממשפחת מעכבי הספיגה החוזרת של סרוטונין, המכונות בקיצור SSRIs (כגון פרוזאק) או מעכבי ספיגת סרוטונין ונוראפינפרין (כגון סימבלטה) יש תופעות לוואי קלות יחסית, ובארה"ב נוטלים אותן מיליוני אנשים. במקרים קשים של חוסר תגובה לטיפולים התרופתיים, מקבלים החולים שוק חשמלי (ECT) או גירוי מוחי עמוק (DBS).

‫בחירת התרופה נגד דיכאון נעשית על-ידי הרופא בדרך של ניסוי וטעייה, ומחקרים מלמדים שסימני המחלה נעלמים (remission) אצל פחות מ-40% מהמטופלים. כאשר התרופה הראשונה לא משפיעה, מקבל החולה תרופה שנייה ושלישית. הרופאים לא ממהרים להמליץ לחולים על פסיכותראפיה כאשר אין שינוי במצב לאחר נטילת התרופה הראשונה. בחירת התרופה הלא-נכונה גורמת לסבל מתמשך של החולה, לעלייה בסיכון להתאבדות ולאובדן כושר ההשתכרות. כלומר, טיפול לא יעיל בדיכאון הוא נטל בריאותי, חברתי וכלכלי.‬

בשנים האחרונות גובר אפוא העניין במציאת סמן ביולוגי (biomarker) שיוכל לנבא אצל כל חולה דיכאון את התגובה לטיפול התרופתי ולשפר משמעותית את תוצאות הטיפול.  פרופ' הלן מייברג, פסיכיאטרית מאוניברסיטת אמורי באטלנטה, היא חלוצת השימוש בטכנולוגיית הדימות המוחית לניבוי יעילות הטיפול התרופתי בחולים הסובלים מדיכאון קליני.

במחקר, שפורסם בשנה שעברה, השתמשו מייברג ועמיתיה ב-PET (טומוגרפיה באמצעות פליטת פוזיטרונים) כדי למדוד את הפעילות המטבולית (צריכת הגלוקוז) במוחותיהם של 60 חולים (גברים ונשים בגיל ממוצע של 42) שסבלו מדיכאון קליני. בניגוד ל-MRI, מחייבות סריקות PET הזרקת סמן רדיואקטיבי כדי לכמת את צריכת הגלוקוז באזורי המוח. סריקת המוח בוצעה לפני שהחולים, ששכבו בעיניים עצומות ולא נדרשו לבצע מטלה כלשהי, חולקו לשתי קבוצות טיפול.  הקבוצה הראשונה טופלה בתרופה escitalopram ממשפחת ה-SSRIs  במשך 12 שבועות, והקבוצה השנייה קיבלה טיפול קוגניטיבי-התנהגותי שכלל 16 מפגשים של שעה במשך 12 שבועות.  מדי שבוע הוערכה חומרת הדיכאון הקליני של החולים, ובסוף הניסוי הקליני נותח המִתאם בין הפעילות המטבולית במוח שנמדדה לפני הטיפול, סוג הטיפול (תרופתי או התנהגותי) ותוצאת הטיפול: נסיגה, כלומר היעלמות מלאה של סימני המחלה, תגובה חלקית לטיפול, כלומר הקלה בחומרת הדיכאון, או היעדר תגובה לטיפול.

מבין 30 המטופלים בתרופה, 11 היו בנסיגה, 13 הגיבו חלקית ו-6 לא הגיבו לתרופה.
מבין 33 המטופלים בפסיכותראפיה, 12 היו בנסיגה, 12 הגיבו חלקית ו-9 לא הגיבו לטיפול.

הממצא החדש והחשוב היה המִתאם בין הפעילות המטבולית באזורים נבדלים במוח, בהם האינסולה והאמיגדלה, לבין תוצאת הטיפול: החולים שבאינסולה שלהם נצפתה פעילות מטבולית נמוכה הגיבו לפסיכותראפיה אך לא לתרופה, ואילו החולים שבאינסולה שלהם נצפתה פעילות מטבולית גבוהה הגיבו לטיפול התרופתי אך לא לפסיכותראפיה (ראו תמונה). המנגנון המאפשר לחולים עם תת-פעילות מטבולית באינסולה לווסת את תגובותיהם הרגשיות ביעילות באמצעות טיפול התנהגותי-קוגניטיבי, אך לא באמצעות פרמקולוגיה, לא ברור.  

ניבוי תוצאות הטיפול בדיכאון על סמך הפעילות המטבולית באינסולה
הסבר לגרף: רמת הפעילות המטבולית באינסולה של החולים בנסיגה בצד שמאל
רמת הפעילות המטבולית באינסולה של החולים שלא הגיבו לטיפול בצד ימין
עיגול – טיפול התנהגותי-קוגניטיבי
משולש – טיפול תרופתי

מעניין לציין, שבמחקר אחר, שערך ד"ר צ'ארלס נמרוף מאוניברסיטת אמורי, נמצא, שכמחצית מהחולים הסובלים מדיכאון שגם חוו טראומה בילדותם (מוות של הורה או התעללות גופנית או מינית), הגיבו טוב יותר לפסיכותראפיה מאשר לטיפול פרמקולוגי, בהשוואה לחולים בדיכאון שלא חוו טראומה בילדות.

מה לאינסולה ולדיכאון?  ראשית, סריקות אנטומיות מגלות שנפח האינסולה הקדמית במוחותיהם של חולים הסובלים מדיכאון קטן משמעותית מנפח האינסולה במוחותיהם של אנשים בריאים.  כמו כן, מבחינה תפקודית, האינסולה שהיא אזור במערכת הלימבית, מתווכת מודעות עצמית רגשית, בקרה קוגניטיבית, קבלת החלטות, כאב ואמפטיה. לממצא החדש של מייברג – רמת הפעילות המטבולית באינסולה כמדד לתוצאת הטיפול התרופתי או ההתנהגותי בדיכאון – נודעת חשיבות קלינית רבה, גם אם המנגנון אינו ידוע.

לטענת מייברג, סמן ביולוגי מהימן צריך לנבא מחד מהו הטיפול הראשוני היעיל ביותר עבור החולה ומאידך לשלול את הטיפול שאליו לא יגיב החולה. מדידת הפעילות המטבולית באינסולה לפני התחלת הטיפול עשויה אם כך לעזור בבחירת הטיפול היעיל ביותר עבור החולה: פרוזאק או פסיכותראפיה.

הביקורתיים שביניכם הבחינו מן הסתם שבניסוי זה לא נעשה שימוש בפלצבו (תרופת דמה או "אינבו").  אפקט הפלצבו מוכר וידוע, והשאלה האם יש מִתאם בין הפעילות המטבולית באינסולה ובין תוצאת הטיפול בתרופת־דמה נגד דיכאון היא שאלה אמפירית חשובה. מייברג ועמיתיה טוענים שכיוון שהחולים חולקו לשתי קבוצות הטיפול (תרופה או פסיכותראפיה) באופן אקראי, סביר להניח שאפקט הפלצבו היה דומה בשתיהן. שאלה אמפירית נוספת היא, האם אפשר למצוא סמן ביולוגי לזיהוי החולים שלא מגיבים לשני הטיפולים שנבדקו, כלומר חולים החסינים הן לטיפול תרופתי והן לפסיכותראפיה.

בהנחה שממצאים אלה יאוששו במחקרים נוספים על חולים חדשים, הרי שהשימוש הקליני בפעילות המטבולית באינסולה כאמצעי לבחירת קו הטיפול הראשוני בדיכאון הוא פורץ דרך. חולים רבים הסובלים מדיכאון מבזבזים חודשים יקרים על טיפול תרופתי או על טיפול פסיכולוגי שאינם יעילים, ועלותה של סריקת המוח הראשונית תהיה שולית, אם אמנם משך הטיפול יקוצר ויעילותו תשתפר.

לקריאה נוספת ראו מאמר קודם 'האם חשיבה חיובית יכולה לשמש תחליף לפרוזאק?'

‫*******************************‬****************************************************************************************

השבוע הלך לעולמו בגיל 96 פרופ' ורנון מאונטקאסל (Vernon Mountcastle), שנחשב לאבי מדעי המוח. מאונטקאסל השלים את לימודיו בבית הספר לרפואה של ג'ונס הופקינס בשנת 1942, ונשאר לעבוד שם במשך 65 שנה. בשנת 1957 גילה שתאי העצב בקורטקס, המורכב משש שכבות, מאורגנים בעמודות אנכיות, כשכל עמודה מעבדת מידע ספציפי. תגלית מהפכנית זו, העמודה הקורטיקלית כיחידה הבסיסית של חישוביות עיצבית (ראו תמונה), תרמה רבות להבנת מבנה המוח ותפקודו. מאונטקאסל, שהיה חבר באקדמיה הלאומית למדעים של ארה"ב, קיבל פרסים רבים, ביניהם מדליית המדע הלאומית. הוא אמנם לא זכה בפרס נובל, אך תגליותיו תרמו משמעותית לעבודת המחקר של Hubel and Wiesel שקיבלו את פרס הנובל לרפואה ופיסיולוגיה בשנת 1981 על עיבוד המידע בקליפת המוח הוויזואלית.